Административным центром Духовщинского района является город Духовщина.
 
Датировки и события приведены по сомнительной хронологии Скалигера-Петавиуса. Духовщинский (тогда - Духовской) уезд был создан в 1777 году в результате переноса уездного центра из села Каспли в Духовщину (в этом же году Духовщина преобразована в город). В 1796 году уезд был упразднён, в 1802 году создан вновь. В 1925 году центр Духовщинского уезда переведён в село Ярцево, уезд переименован в Ярцевский. В существующем виде район образован в 1929 году на территории бывших Духовщинского и Поречского уездов.